L’Assemblea dei Nobel del Karolinska Institutet ha deciso oggi di assegnare il Premio Nobel 2023 per la Fisiologia o la Medicina congiuntamente a Katalin Karikó e Drew Weissman per le loro scoperte sulle modifiche delle basi nucleosidiche che hanno permesso lo sviluppo di vaccini efficaci a base di mRNA contro il COVID-19.

Le scoperte dei due premi Nobel sono state fondamentali per lo sviluppo di vaccini a mRNA efficaci contro il COVID-19 durante la pandemia iniziata all’inizio del 2020. Grazie alle loro intuizioni rivoluzionarie, che hanno cambiato radicalmente la comprensione del modo in cui l’mRNA interagisce con il sistema immunitario, i due premi Nobel hanno contribuito, con un ritmo senza precedenti, allo sviluppo di vaccini durante una delle più grandi minacce pandemiche degli ultimi tempi. 

La vaccinazione stimola la formazione di una risposta immunitaria a un particolare agente patogeno. Questo dà all’organismo un vantaggio nella lotta contro la malattia in caso di esposizione successiva.

Da tempo sono disponibili vaccini basati su virus annientati o indeboliti, come quelli contro la poliomielite, il morbillo e la febbre gialla. Nel 1951, Max Theiler ha ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina per aver sviluppato il vaccino contro la febbre gialla. Grazie ai progressi della biologia molecolare degli ultimi decenni, sono stati sviluppati vaccini basati su singoli componenti virali, piuttosto che su virus interi.

Le applicazioni

Parti del codice genetico virale, che di solito codificano proteine presenti sulla superficie del virus, vengono utilizzate per creare proteine che stimolano la formazione di anticorpi che bloccano il virus. Ne sono un esempio i vaccini contro il virus dell’epatite B e il papillomavirus umano. In alternativa, parti del codice genetico virale possono essere trasferite in un virus portatore innocuo, chiamato vettore.

Questo metodo è utilizzato nei vaccini contro il virus Ebola. Quando i vaccini vettoriali vengono iniettati, la proteina virale selezionata viene prodotta nelle nostre cellule, stimolando una risposta immunitaria contro il virus mirato. La produzione di vaccini a base di virus intero, proteine e vettori richiede una coltura cellulare su larga scala. Questo processo ad alta intensità di risorse limita le possibilità di una produzione rapida di vaccini in risposta a epidemie e pandemie. Per questo motivo, i ricercatori hanno cercato a lungo di sviluppare tecnologie vaccinali indipendenti dalla coltura cellulare, ma ciò si è rivelato difficile. Nelle nostre cellule, le informazioni genetiche codificate nel DNA vengono trasferite all’RNA messaggero o mRNA, che viene utilizzato come modello per la produzione di proteine.

Negli anni ’80 sono stati introdotti metodi efficienti per produrre mRNA senza coltura cellulare, noti come trascrizione in vitro. Questo passo decisivo ha accelerato lo sviluppo delle applicazioni della biologia molecolare in diversi campi. Si è anche pensato di utilizzare le tecnologie dell’mRNA per i vaccini e le terapie, ma, sono sorti degli ostacoli. L’mRNA trascritto in vitro era considerato instabile e difficile da veicolare, richiedendo lo sviluppo di sofisticati sistemi lipidici di trasporto per incapsularlo. Inoltre, l’mRNA prodotto in vitro dava luogo a reazioni infiammatorie. L’entusiasmo per lo sviluppo della tecnologia dell’mRNA a fini clinici è stato, quindi, limitato.

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Le medaglie del Premio Nobel

Questi intralci non hanno scoraggiato la biochimica ungherese, Katalin Karikó, che si è dedicata allo sviluppo di metodi per impiegare l’mRNA a fini terapeutici. All’inizio degli anni Novanta, quando era professoressa assistente all’Università della Pennsylvania, nonostante le difficoltà nel convincere i finanziatori della ricerca dell’importanza del suo progetto, rimase fedele alla sua convinzione per cui l’uso di mRNA avrebbe potuto avere, a tutti gli effetti, scopi terapeutici. Un nuovo collega di Karikó era l’immunologo, Drew Weissman.

Egli era interessato alle cellule dendritiche, che hanno funzioni importanti nella sorveglianza immunitaria e nell’attivazione delle risposte immunitarie indotte dai vaccini. Spronati da nuove idee, ben presto è iniziata una proficua collaborazione tra i due, incentrata sul modo in cui diversi tipi di RNA interagiscono con il sistema immunitario. Karikó e Weissman hanno notato che le cellule dendritiche riconoscono l’mRNA trascritto in vitro come una sostanza estranea; il che porta alla loro attivazione e al rilascio di molecole di segnalazione infiammatoria. Si sono chiesti perché l’mRNA trascritto in vitro fosse riconosciuto come estraneo, mentre l’mRNA proveniente da cellule di mammifero non suscitava la stessa reazione.

Karikó e Weissman si sono resi conto che alcune proprietà critiche devono distinguere i diversi tipi di mRNA. L’RNA contiene quattro basi, abbreviate in A, U, G e C, corrispondenti ad A, T, G e C nel DNA, le lettere del codice genetico. Karikó e Weissman sapevano che le basi dell’RNA, proveniente da cellule di mammifero, sono spesso modificate chimicamente, mentre l’mRNA trascritto in vitro non lo è. Si sono chiesti se l’assenza di basi alterate nell’RNA trascritto in vitro potesse spiegare la reazione infiammatoria indesiderata. Per indagare su questo aspetto, hanno prodotto diverse varianti di mRNA, ciascuna con alterazioni chimiche uniche nelle loro basi, che hanno consegnato alle cellule dendritiche. I risultati sono stati sorprendenti.

La risposta infiammatoria era quasi totalmente soppressa quando le modifiche delle basi erano incluse nell’mRNA. Si trattava di un cambiamento paradigmatico nella nostra comprensione del modo in cui le cellule riconoscono e rispondono alle diverse forme di mRNA. Karikó e Weissman hanno capito immediatamente che la loro scoperta aveva un profondo significato per l’utilizzo dell’mRNA come terapia.

Questi risultati fondamentali sono stati pubblicati nel 2005, quindici anni prima della pandemia di COVID-19. In ulteriori studi pubblicati nel 2008 e nel 2010, Karikó e Weissman hanno dimostrato che la somministrazione di mRNA generato con modifiche delle basi aumentava notevolmente la produzione di proteine rispetto all’mRNA non modificato. L’effetto era dovuto alla ridotta attivazione di un enzima che regola la produzione di proteine. Grazie alla scoperta che le modifiche di base riducono la risposta infiammatoria e aumentano la produzione di proteine, Karikó e Weissman hanno eliminato gli ostacoli critici sulla strada delle applicazioni cliniche dell’mRNA. L’interesse per la tecnologia dell’mRNA ha iniziato a crescere e nel 2010 diverse aziende stavano lavorando allo sviluppo del metodo.

Sono stati realizzati vaccini contro il virus Zika e il MERS-CoV, quest’ultimo strettamente correlato al SARS-CoV-2.

Dopo lo scoppio della pandemia COVID-19, sono stati sviluppati a velocità record due vaccini a base di mRNA modificati che codificano la proteina di superficie del SARS-CoV-2. Gli effetti protettivi sono stati di circa il 95%. Sono stati riportati effetti protettivi di circa il 95% ed entrambi i vaccini sono stati approvati già nel dicembre 2020. La grande flessibilità e velocità con cui è possibile sviluppare vaccini a mRNA aprono la strada all’utilizzo della nuova piattaforma anche per vaccini contro altre malattie infettive. In futuro, la tecnologia potrebbe essere utilizzata anche per veicolare proteine terapeutiche e trattare alcuni tipi di cancro